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中國科學(xué)院院士、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病診療與研究中心主任，全軍傳染病學(xué)研究所所長，國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任王福生團(tuán)隊(duì)近期在Nature 旗下雜志Signal Transduction and Targeted Therapy 上，發(fā)表了一篇題為《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對COVID-19重癥患者肺損傷的影響：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗(yàn)》的研究文章。

結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）加速了COVID-19重癥患者肺實(shí)性病變的消退，改善了肺的綜合儲備能力。使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞作為COVID-19患者標(biāo)準(zhǔn)治療方法的輔助療法是一種可行的選擇。

我們來簡單介紹這個(gè)臨床數(shù)據(jù)。

1 適應(yīng)癥：重癥新冠肺炎患者肺損傷

COVID-19是由SARS-CoV-2感染引起的肺炎，可導(dǎo)致輕度呼吸道疾病或重度急性呼吸綜合征，甚至死亡，疾病重度程度與患者免疫反應(yīng)有關(guān)。目前對COVID-19患者的管理在很大程度上仍然依賴于對癥療法和支持療法。前期的試驗(yàn)表明，UC-MSCs治療提高了全肺損傷面積的消退，特別是實(shí)性病變部分。UC-MSCs給藥即使是在恢復(fù)期也對新冠肺炎患者有治療益處。眾所周知，肺間質(zhì)纖維化也是肺實(shí)變的主要部分。因此，肺實(shí)變的改善也可能意味著肺纖維化的減輕。目前正在進(jìn)行長期隨訪，以監(jiān)測這些患者的肺部病變，這將提供更多關(guān)于患者病理改變（包括肺纖維化）的信息。此外，一期試驗(yàn)已經(jīng)證明，靜脈輸注UC-MSCs治療重癥COVID-19并發(fā)ARDS的部分患者顯示出一些臨床指標(biāo)的潛在獲益。

2 干細(xì)胞產(chǎn)品：UC-MSCs

UC-MSCs由中源協(xié)和細(xì)胞基因工程股份有限公司制備。簡而言之，UC-MSCs來自足月分娩的臍帶。第2代UC-MSCs為主細(xì)胞庫，第4代UC-MSCs為工作細(xì)胞庫。此次治療的細(xì)胞產(chǎn)品是第5代UC-MSCs產(chǎn)物。細(xì)胞產(chǎn)品符合國際細(xì)胞治療協(xié)會（ISCT）建議的最低標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞產(chǎn)品在天津制備后和在武漢靜脈輸液前，需要檢測每批次MSCs的細(xì)胞活力。細(xì)胞產(chǎn)品已通過中國食品藥品檢定研究院的認(rèn)證。UC-MSCs產(chǎn)品是一種近乎無色的懸浮液，包含4.0×10*7個(gè)MSC，體積為100ml/袋。安慰劑在包裝和懸浮液中具有相同的培養(yǎng)基和外觀，但不含MSCs。細(xì)胞產(chǎn)品制備后，MSCs和安慰劑產(chǎn)品均裝在冰盒中運(yùn)送至臨床設(shè)施，并配有溫度和位置的實(shí)時(shí)監(jiān)測和報(bào)警裝置，以確保最佳的儲存條件（8-12℃）。細(xì)胞產(chǎn)品通過高鐵從天津運(yùn)至武漢用時(shí)不到6h。研究團(tuán)隊(duì)還采用了臨床試驗(yàn)用藥編碼及全程追溯系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)測細(xì)胞的地理位置與溫度，保證了良好的細(xì)胞活力。

3 臨床研究入組情況

此項(xiàng)研究是第一項(xiàng)評估UC-MSCs作為COVID-19肺損傷，包括恢復(fù)期階段患者潛在治療安全性和初步療效的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗(yàn)；也是目前已公布的COVID-19干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)中，設(shè)計(jì)和開展最嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量最大的項(xiàng)目。經(jīng)過篩選，最終共計(jì)100名COVID-19患者注射了UC-MSC（n=65）或安慰劑（n=35）。根據(jù)研究方案，除了標(biāo)準(zhǔn)治療外，治療組在第0、3、6天接受靜脈輸注UC-MSCs，劑量為4×10*7個(gè)細(xì)胞。

4 臨床研究結(jié)果及分析

主要評價(jià)指標(biāo)是從基線到第28天肺部總病變區(qū)域的變化比例。次要評價(jià)指標(biāo)為肺部實(shí)變、毛玻璃病變的變化比例、6分鐘步行試驗(yàn)、肺功能和不良事件發(fā)生率等。

圖.UC-MSCs對重癥COVID-19患者肺損傷的影響

最終結(jié)果顯示，同安慰劑組相比，治療組第28天肺部總病變改善有加快趨勢，其中實(shí)性病變的改善有顯著性差異。同時(shí)，治療組6分鐘步行距離有增加趨勢，提示間充質(zhì)干細(xì)胞可能有助于肺功能恢復(fù)。兩組間不良事件發(fā)生率相似，未見嚴(yán)重不良事件。此項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，人臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療重型新冠肺炎安全性良好，可改善肺部病變的吸收，尤其是針對肺部的實(shí)質(zhì)性病灶。

5 文末小結(jié)

據(jù)悉，在疫情期間開展細(xì)胞治療的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)面臨著重重困難與挑戰(zhàn)。王福生院士主動(dòng)申請、親赴武漢一線，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)軍地協(xié)同，短時(shí)間內(nèi)完成了入組病例多、隨訪脫落少、證據(jù)等級高的高水平研究隊(duì)列，在國際上起了引領(lǐng)作用。開展以來，共有來自英國、西班牙、意大利、伊朗、美國等十余個(gè)國家的醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)與該團(tuán)隊(duì)聯(lián)系討論研究方案。目前，國際上已有多個(gè)團(tuán)隊(duì)在本領(lǐng)域展開了相關(guān)研究。作為一種新的治療方案，間充質(zhì)干細(xì)胞憑借免疫調(diào)節(jié)、抗炎、修復(fù)作用以及低免疫原性等特點(diǎn)，在新冠肺炎患者救治中展現(xiàn)了良好的前景，有助于減輕病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，為提高重型與危重型新冠肺炎患者治愈率、促進(jìn)肺功能恢復(fù)帶來新的希望。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心石磊副教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院黃海副教授、解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心盧學(xué)春教授，北京大學(xué)臨床研究所閻小妍高級統(tǒng)計(jì)師為本文的共同第一作者。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心王福生院士、海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院謝渭芬教授、北京大學(xué)臨床研究所姚晨教授為本文的共同通訊作者。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.nature.com/articles/s41392-021-00488-5