浙江省易文賽細(xì)胞藥物和制品研究院、浙江省區(qū)域細(xì)胞制備中心、浙江省間充質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)、浙江省細(xì)胞藥物與應(yīng)用技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、杭州市區(qū)域細(xì)胞制備中心等多個(gè)科研平臺(tái)正在開(kāi)展以下科研項(xiàng)目：
干細(xì)胞治療感染性急性肺損傷
感染性急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）是指直接或間接病因?qū)Ψ尾繗怏w交換實(shí)質(zhì)造成損傷引起的急性低氧呼吸衰竭綜合征，ALI可由感染、胃酸吸入、創(chuàng)傷、脂肪栓塞、吸入有毒氣體等諸多因素引起，其病理特征通常為急性炎癥反應(yīng)，毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的損傷，肺泡上皮毛細(xì)管屏障功能的異常，造成肺水腫和炎癥細(xì)胞在肺泡中積聚，甚至血管外肺水積聚，后期可出現(xiàn)肺泡2型上皮細(xì)胞增殖或纖維化。ALI及其嚴(yán)重階段—急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是危重病人發(fā)病和死亡的重要原因之一，死亡率高。有統(tǒng)計(jì)研究表明我國(guó)成人ALI/ARDS死亡率大約12.1%，兒童膿毒癥所導(dǎo)致的ALI/ ARDS死亡率則高達(dá)79.2%。目前ALI治療上主要以支持治療、藥物治療和輔助通氣治療為主，臨床上仍然保持著很高的病死率，大約維持在30％～40％，有部分患者發(fā)展為肺纖維化和永久性肺功能損傷。盡管近年來(lái)已有大量的研究試圖闡明ALI發(fā)病機(jī)理，但是至今仍沒(méi)發(fā)現(xiàn)特別有效的治療藥物和手段。因此尋求一種安全且更為有效的ALI治療方法，是當(dāng)前亟待解決的臨床關(guān)鍵問(wèn)題。間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSC）具有顯著和廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能，具有向組織損傷或炎癥部位遷移的能力，同時(shí)肺組織中毛細(xì)血管豐富，高容量、低阻力，MSC輸注后易在肺部發(fā)生滯留，為MSC治療呼吸系統(tǒng)疾病提供有利條件。大量研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)，亦或是多種機(jī)制協(xié)同作用，對(duì)急性肺損傷及其過(guò)程中的炎癥反應(yīng)起良好的治療作用，能夠改善急性肺損傷動(dòng)物的肺組織損傷，顯著抑制炎癥水平，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。隨著MSCs在疾病治療方面的理論依據(jù)和技術(shù)體系的日益完善，較為系統(tǒng)的研究MSCs在ALI治療中的臨床應(yīng)用技術(shù)已具備條件，研究的開(kāi)展能進(jìn)一步拓展干細(xì)胞的臨床研究和轉(zhuǎn)化，對(duì)于難治性疾病治療策略的開(kāi)發(fā)研究也具有指導(dǎo)意義，同時(shí)也符合國(guó)家和社會(huì)健康事業(yè)發(fā)展的需求。
干細(xì)胞治療挫傷性急性肺損傷
挫傷性急性肺損傷是一種因各種直接和間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，出現(xiàn)彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致急性低氧性呼吸功能不全的疾病。急性肺損傷嚴(yán)重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），其發(fā)病率是26.3/10萬(wàn)人，致死率高，預(yù)后性差。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療急性肺損傷方面有很大的優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外研究表明其在治療肺損傷的抗炎方面具有良好效果，其可能機(jī)制為P13K/AKT信號(hào)通路、Wnt通路、NF-kB信號(hào)通路、產(chǎn)生的細(xì)胞因子、外泌體以及潛在分化趨勢(shì)機(jī)制等。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療ARDS基礎(chǔ)研究中顯示出一定的效果，臨床應(yīng)用也顯示出較好的安全性。
干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎
膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）：病理表現(xiàn)為軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及骨組織分解和合成代謝失衡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞、軟骨丟失和炎癥浸潤(rùn)。軟骨細(xì)胞是覆蓋關(guān)節(jié)表面，無(wú)血管分布，受損后自我修復(fù)能力較差，膝關(guān)節(jié)磨損后會(huì)引起患者關(guān)節(jié)疼痛，行走困難。普遍認(rèn)為MSCs治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制與其在結(jié)締組織再生損傷修復(fù)方面的能力相關(guān)，利用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可以直接分化成相關(guān)組織細(xì)胞，修復(fù)受損傷的部位；可以分泌細(xì)胞活性因子促進(jìn)周圍細(xì)胞再生，這種旁分泌的營(yíng)養(yǎng)作用很大程度上促進(jìn)了膝骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨修復(fù)；分泌的趨化因子會(huì)招募大量的抗炎型巨噬細(xì)胞（M2型），抑制機(jī)體炎癥的發(fā)生和發(fā)展；歸巢作用能夠使新注入的間充質(zhì)干細(xì)胞主動(dòng)地遷移至受損部位進(jìn)行修復(fù)和重建，用間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行相應(yīng)的治療研究，提升治療效果。
干細(xì)胞治療特應(yīng)性皮炎
特應(yīng)性皮炎 (atopic dermatitis，AD) 是一種常見(jiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮炎及劇烈瘙癢，常伴有過(guò)敏性鼻炎或哮喘，約40％-80％的患者有家族過(guò)敏史。AD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是遺傳、免疫、感染、環(huán)境等多種因素相互作用的結(jié)果。干細(xì)胞多用于組織工程及創(chuàng)傷領(lǐng)域的臨床應(yīng)用，干細(xì)胞具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能和組織修復(fù)能力，對(duì)于免疫性疾病和變應(yīng)性疾病具有重要的臨床意義。既往研究發(fā)現(xiàn)皮膚缺損和異常的免疫反應(yīng)是特應(yīng)性皮炎發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，干細(xì)胞可通過(guò)減少全身炎癥減輕體內(nèi)特應(yīng)性皮炎癥狀，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡，上調(diào)Treg細(xì)胞。經(jīng)MSCs輸注的特應(yīng)性皮炎皮損明顯改善，皮損中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量明顯減少，耳部引流淋巴結(jié)CD4+CD25+叉狀頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子（Foxp）3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量明顯增加，IFN-γ/IL-4比例升高。干細(xì)胞還可以通過(guò)旁分泌的方式，促進(jìn)神經(jīng)酰胺的從頭合成有效地恢復(fù)特應(yīng)性皮炎中的表皮屏障功能，修復(fù)由慢性炎癥或自身免疫性疾病引起的皮損。因此利用間充質(zhì)干細(xì)胞獨(dú)特的修復(fù)能力和免疫調(diào)節(jié)進(jìn)行治療特應(yīng)性皮炎臨床研究，探索新的治療方法。
胎盤干細(xì)胞和成體干細(xì)胞表面特異性標(biāo)識(shí)與應(yīng)用
課題緊密圍繞干細(xì)胞多能性特異表面標(biāo)志物展開(kāi)，通過(guò)特異性標(biāo)志物的篩選、機(jī)制分析，產(chǎn)品研發(fā)、驗(yàn)證等系統(tǒng)的研究和應(yīng)用，提高干細(xì)胞富集純化效率和干細(xì)胞質(zhì)量控制水平，為干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)，為再生醫(yī)學(xué)中組織再生、器官移植、損傷修復(fù)和腫瘤治療等研究和應(yīng)用領(lǐng)域提供產(chǎn)品。
出生缺陷組織器官再生修復(fù)產(chǎn)品研發(fā)
本項(xiàng)目主要是針對(duì)先天性外耳畸形、外鼻缺損等常見(jiàn)新生兒缺陷，通過(guò)整合3D打印和可注射3D微組織專利方法，通過(guò)三步法新型復(fù)合組織成型技術(shù)構(gòu)建具有“上皮-軟骨”復(fù)合結(jié)構(gòu)的外耳、外鼻組織，同時(shí)滿足先天性外耳/外鼻缺損對(duì)表面塑形、機(jī)械支撐、組織復(fù)合等形態(tài)和結(jié)構(gòu)的個(gè)體化需求。在此技術(shù)上將完成外耳、外鼻的復(fù)合組織工程產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和型式檢測(cè)，及進(jìn)行外耳、外鼻產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)審批。項(xiàng)目可突破軟骨-皮膚符合組織再生的科學(xué)瓶頸，實(shí)現(xiàn)先天性耳/鼻缺損個(gè)性化的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)，最大化實(shí)現(xiàn)醫(yī)療、社會(huì)效益。易文賽的主要任務(wù)是協(xié)助完成外耳和外鼻的符合組織工程產(chǎn)品份開(kāi)發(fā)和型式檢測(cè)；協(xié)助進(jìn)行外耳、外鼻的臨床實(shí)驗(yàn)審批。
宮內(nèi)膜干細(xì)胞的研發(fā)及應(yīng)用研究
項(xiàng)目主要圍繞宮內(nèi)膜干細(xì)胞開(kāi)展，通過(guò)與骨髓來(lái)源及臍帶血來(lái)源干細(xì)胞的間充質(zhì)比較，研究宮內(nèi)膜干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞的潛能、增值能力、遷移能力等基礎(chǔ)生物學(xué)特性；比較宮內(nèi)膜干細(xì)胞與其他干細(xì)胞在細(xì)胞表達(dá)、心肌細(xì)胞分化有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子等表達(dá)的差異，并通過(guò)RT-PCR及WESTERN進(jìn)行驗(yàn)證；研究microRNA對(duì)宮內(nèi)膜干細(xì)胞分化、遷移的調(diào)控作用及機(jī)制；建立動(dòng)物模型評(píng)價(jià)宮內(nèi)膜干細(xì)胞移植治療的有效性和安全性；建立宮內(nèi)膜干細(xì)胞的細(xì)胞庫(kù)和臨床級(jí)別宮內(nèi)膜干胞生產(chǎn)技術(shù)/質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)?？蔀楦黝惻R床研究提供安全有效的細(xì)胞資源和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供參考，對(duì)于推進(jìn)干細(xì)胞治療心血管疾病臨床研究具有重要意義。
干細(xì)胞治療重大婦科疾病新技術(shù)研發(fā)
項(xiàng)目以經(jīng)血來(lái)源的宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞為研究對(duì)象，在系統(tǒng)化研究宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性的基礎(chǔ)上，通過(guò)建立卵巢早衰動(dòng)物模型，科學(xué)評(píng)價(jià)移植細(xì)胞在各種損傷動(dòng)物模型中病變部位體內(nèi)修復(fù)和功能建設(shè)的情況，為實(shí)現(xiàn)卵巢早衰的的徹底治愈奠定臨床前試驗(yàn)基礎(chǔ)。項(xiàng)目旨在建立經(jīng)血來(lái)源的宮內(nèi)膜干細(xì)胞采集分離培養(yǎng)鑒定標(biāo)準(zhǔn)體系；建立安全性檢測(cè)質(zhì)控技術(shù)平臺(tái)；確定動(dòng)物治療方案，建立移植有效性評(píng)價(jià)體系，初探宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞治療有效性的可能機(jī)制。
干細(xì)胞治療肝硬化和宮腔粘連新技術(shù)研發(fā)
項(xiàng)目主要圍繞間充質(zhì)干細(xì)胞資源儲(chǔ)存、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)以及臨床應(yīng)用中存在的主要問(wèn)題展開(kāi)，通過(guò)篩選治療重大疾病肝硬化和宮腔粘連的間充質(zhì)干細(xì)胞種子資源，最終達(dá)到干細(xì)胞資源儲(chǔ)存、深入干細(xì)胞生物學(xué)研究，探索優(yōu)化干細(xì)胞移植方案，同時(shí)完善和規(guī)范干細(xì)胞治療評(píng)估體系的目的。項(xiàng)目以宮內(nèi)膜干細(xì)胞為主，主要圍繞以下子課題展開(kāi)：間充質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)的建立，干細(xì)胞生物學(xué)研究；臨床級(jí)間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化制備體系建設(shè)；間充質(zhì)干細(xì)胞臨床前應(yīng)用技術(shù)研究（肝硬化、宮腔粘連）。通過(guò)項(xiàng)目開(kāi)展形成產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，并在宮內(nèi)膜干細(xì)胞研究領(lǐng)域領(lǐng)先國(guó)際水平。
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